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藉由肺癌異種移植小鼠評估TOPK抑制劑的效用以及利用基因表現圖譜探索TOPK的作用
為了解決新北市新莊區中正路510號 的問題,作者楊允瑄 這樣論述:
肺癌是全世界最致命的癌症之一。雖然致癌基因突變的研究提供了新穎的抗癌療法,但是針對沒有已知基因突變之肺癌病患而言,化療依舊是主要療法,因此新的治療策略仍迫切需要。PBK/TOPK為一種在肺癌細胞內高度表現的serine-threonine kinase,且其與癌細胞的增生、轉移等有關。本論文的目的即是評估TOPK抑制劑在肺癌治療中的潛力。為了瞭解TOPK導致腫瘤生成可能的作用機制,我首先使用了LINCS(Library of Integrated Cellular Signatures)資料庫探索與TOPK默化(shTOPK)有相似基因圖譜的藥物,並從搜索到的藥物中首先針對FK866(Nic
otinamide phosphoribosyltransferase inhibitor)和PF-04217903(c-Met inhibitor)進行後續研究。雖然實驗結果顯示TOPK抑制劑不會顯著的影響NAMPT及NAD+/NADH的表現量,但是以FK866抑制NAMPT可抑制肺癌細胞株的生長,並同時在48及72小時降低p-TOPK和p-Histone H3的表現量,意謂著FK866可能部分是透過抑制TOPK活性去抑制細胞生長。同時,TOPK抑制劑在肺癌細胞中確實會抑制c-Met的表現量或c-Met的磷酸化。我也證實單獨處理了TOPK抑制劑或與cisplatin的聯合處理可抑制肺癌細胞生
長 (in vitro)及異種移植小鼠的腫瘤生長(in vivo),進而,我也發現TOPK抑制劑可以抑制肺癌球狀細胞生長並減少CD133和SOX2等癌幹細胞指標蛋白質的表現量,因此它亦可能是一種抗癌幹細胞的試劑。總體而言,這些研究結果將擴展我們對於TOPK作用的了解並且為TOPK抑制劑在肺癌的臨床治療中立基。
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