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胃腺癌中Rho的效能蛋白rhotekin過量表現引發對NF-kB的持續活化並提高細胞存活率之機轉探討

為了解決Hamburger Hafen的問題，作者劉靜安 這樣論述：

胃癌的發生率高居全球排名的第二位，特別好發於日本及中國。 雖然過去數十年胃癌的發生有降低的趨勢，但仍然是全世界相當嚴重的健康困擾之一，並且始終高居臺灣癌症死亡原因的第四位。 目前已知腸胃系統腫瘤的發生肇因於一連串的遺傳變異，包括致癌基因的活化及抑癌基因的不活性化。為了進一步瞭解胃癌發生的分子機轉，本研究的目的主要是確認參與胃癌發生及進展的嶄新基因，以期得到可供臨床診斷治療之分子標記。 為了確認並特性化參與胃癌誘發、啟動及進展之遺傳變異，並進一步評估已確認基因作為胃癌病患診斷及治療之分子標記的可行性。 首先以胃癌病患之腫瘤部位及其正常胃黏膜組織得到的互補 DNA為材料，進行

次序式差異表現基因展示法(ordered differential display)之分析。 藉由此一分析方法，得到在胃腫瘤與正常胃黏膜組織中，有差異性表現的互補 DNA片段。這些互補 DNA片段，其中 532個候選基因表現在正常胃黏膜組織，其表現量在腫瘤發生的樣本中有消失或減少的情形，其餘 413個候選基因在腫瘤組織中有過量的表現。 945個候選基因經由 DNA定序分析的檢驗，得到 437個確認的候選基因，相對應於 218個不同的基因，包括 142個已知功能的基因、15個未知功能基因及 57個嶄新基因，其 DNA序列與現有的基因資料庫均不相符。 在15個功能未知的基因中，隨機選擇 9個基因進

行半定量轉錄聚合酵素連鎖反應 (semi-quantitative RT-PCR)分析，結果顯示C21orf1, il-TMP, LMO4 及 SULT1C1主要表現在正常胃黏膜組織，而MEP, BRI, ESX, PA2G4與PEDF在胃腫瘤組織有被正向調控 (up-regulation)的情形。 此初步的結果，可以做為未來進行胃癌發生之分子機轉研究的基礎，並且可能提供開發新的分子診斷標記與胃癌患者藥物治療標的之線索。 胃癌的發生，和許多由表皮細胞衍生的腫瘤一樣，是逐步漸進的腫瘤發生的過程，但是與胃癌形成相關機轉的瞭解，仍然非常有限。 本研究以次序式差異表現基因展示法，確

認 Rho的效能蛋白 rhotekin(RTKN)是在人類胃癌中有差異性表現的基因之一。 胃腺癌衍生之 AGS細胞株，其內生性RTKN表現量極低，因此被選為模式系統，進行 RTKN對調控細胞凋亡功能之研究。 流式細胞儀分析 (flow cytometry analysis)結果顯示，相較於載體 (vector)轉染之控制組細胞，RTKN轉染的 AGS細胞對於由 serum-free及 sodium butyrate誘發之細胞凋亡，具有極高的抵抗性 (resistance)。 當細胞以 NF-B抑制劑如薑黃素 (curcumin)或菊花生粉 (parthenolide)處理，以阻斷 NF-B

訊號傳遞路徑，則RTKN媒介之抗細胞凋亡效應也因此被抑制。 但此作用不受 MAP kinase抑制劑 PD98059及PI-3 kinase抑制劑 LY294002的影響。 報導基因分析 (reporter assay)結果證實在 AGS 細胞過量表現 RTKN，會導致 NF-B的持續活化，此活化機轉是經由 NF-B誘發磷酸酵素 (NIK)之活化，進行 IKK及 IB的磷酸化作用，而活化 NF-B，並伴隨誘發存活基因 cIAP2、BCl-xL、A1與A20之表現。 因此推論，當 RTKN過量表現，會誘發 NF-B的活化，導致存活基因表現量的增加，造成細胞的抗細胞凋亡作用。 與此觀點

一致，AGS/RTKN細胞對紫杉醇 (paclitaxol)及 (5-flurouracil)的化學抗性較載體轉染之對照組細胞為高，當以NF-B抑制劑薑黃素處理，細胞之化學抗性隨之消失。 因此得到結論，由 Rho/RTKN引發的 NF-B之活化，在胃腫瘤的發生扮演重要的角色，而此訊號傳遞途徑可能是提供人類胃癌新的治療策略的重要標的。